«…Ya sabemos su diagnóstico: usted tiene Miastenia Gravis Ocular«…habitualmente de esta manera (Ocular) aparece la Miastenia, y aunque pueda parecer paradójico debutar así no esta nada mal, quizás sea la mejor forma de hacerlo, eso sí, molesta es y desagradable también…pero tiene sus ventajas, aunque el problema sea otro

La Miastenia Gravis es muy compleja. No hay más que echar la vista atrás, muy atrás, al siglo XVII, donde ya se empezaba a escribir sobre ella para ver que en pleno siglo XXI aún quedan muchas cuestiones sin respuesta, a pesar del avance científico que ha habido en las últimas décadas (terapias emergentes, mayor conocimiento de su fisiopatología, mejora en el diagnóstico precoz…)

Y una de estas cuestiones va a ser trascendente para la calidad de vida del paciente porque marcará la evolución y el pronóstico de su enfermedad:

¿Porqué la Miastenia Ocular se convierte en Miastenia Generalizada?

...una interrogante conflictiva desde siempre, con pocas respuestas y muchas controversias

Antes de entrar de lleno en esto, repasemos varios conceptos sobre esta enfermedad:

1. La Miastenia Gravis:

• Es una enfermedad localizada en la unión neuromuscular, crónica y rara
• Afecta exclusivamente a los músculos voluntarios (esqueléticos/estriados) causándoles debilidad y fatiga precoz
• Empeora con el esfuerzo físico intenso y mejora con el descanso
• Puede aparecer en cualquier edad: en nuestro país se diagnostican 700 casos nuevos/año y la padecen unos 15.000 pacientes

2. Es Autoinmune, provocada por varios tipos de anticuerpos:

• Anti-receptores de acetilcolina: detectados en el 85-90% de los pacientes
• Anti-musk: aparecen en una pequeña proporción (8%), relacionados con una Miastenia más rebelde
• Anti-LRP4 (más recientes): en una mínima cantidad (2-3%), parece representar una Miastenia más leve

3. Su Tratamiento consiste en:

• Inmunosupresores para eliminar los anticuerpos (Corticoides, Azatioprina, Micofenolato, Ciclosporina, Tacrólimus), y si no hay respuesta, se utilizan los Monoclonales (Rituximab, Eculizumab) que son más selectivos
• Piridostigmina (Mestinón®) como refuerzo para la contracción muscular (no interviene en la eliminación de anticuerpos)
• Como emergencia (crisis, exacerbaciones, rescate…) se usan las Inmunoglobulinas que neutralizan los anticuerpos y la Plasmaféresis o técnica que sustituye el plasma sanguíneo que contiene los anticuerpos por otro plasma sano. La mejoría es transitoria y desaparece en semanas
• Timectomía o extirpación de la glándula del Timo (productora de anticuerpos) como recurso quirúrgico para casos seleccionados y con efecto inmunsupresor a medio-largo plazo, contribuyendo a lograr la remisión de la enfermedad (30-50% de pacientes)

Entrando ya en materia, veamos a qué nos referimos cuando hablamos de Miastenia Ocular y la importancia que tiene evitar su progreso a una Miastenia Generalizada 

La MIASTENIA GRAVIS OCULAR (MGO) es la forma más frecuente que tiene la Miastenia para presentarse. Los músculos extraoculares (mueven el ojo) poseen una estructura diferente a la de otros músculos voluntarios del cuerpo, su unión neuromuscular contiene un número reducido de receptores de acetilcolina (reciben al neurotransmisor acetilcolina y generan la contracción muscular), de ahí su mayor sensibilidad para afectarse con la Miastenia

⇒  La MGO aparece cuando SOLAMENTE se ven afectados alguno de:

1. los 6 músculos que mueven el ojo
2. el músculo orbicular de los párpados (cierra el ojo)
3. el músculo elevador del párpado superior (abre el ojo)

⇒  La MGO causa:

• ptosis palpebral (caída de párpados)
• diplopia (vista doble)
• visión borrosa                                        

⇒  En la MGO:

• Solo se detectan anticuerpos anti-receptores de acetilcolina en el 50% de los pacientes (los otros anticuerpos son infrecuentes)
• Se trata con Piridostigmina (Mestinón®), y para casos severos o sin respuesta se utilizan los Inmunosupresores

⇒  La MGO

• Está excluida de la mayoría de los tratamientos desarrollados para la Miastenia Gravis Generalizada

…Y aparece el problema

Me acaban de diagnosticar Miastenia Gravis Ocular:  ¿se me generalizará? ¿y si lo hace, cómo me afectará? ¿puede prevenirse?

⇒  8 de cada 10 pacientes diagnosticados de Miastenia Gravis se inician con una Miastenia Ocular, los 2 restantes lo hacen directamente con una Miastenia Generalizada

⇒  De estos 8 pacientes con Miastenia Ocular: 6 progresarán a una MIASTENIA GRAVIS GENERALIZADA (MGG) en los 2-3 años posteriores al inicio de los síntomas oculares, los 2 restantes se mantendrán todo el tiempo con su Miastenia Ocular

⇒  Cuando una MGO se convierte en MGG puede aparecer (junto a los síntomas oculares anteriores):

• debilidad en las extremidades
• dificultad para masticar, tragar (disfagia), hablar (disartria), sostener la cabeza
• dificultad para respirar (disnea)
• crisis miasténica (ingreso en UCI para soporte respiratorio)

⇒  Y esto, a parte de afectar seriamente a la calidad de vida, podría poner en peligro al paciente. Por tanto, PREVENIR SU PROGRESIÓN es decisivo para el pronóstico de la enfermedad y la condición de salud de la persona

…Y surgen las controversias (entre expertos)

¿El tratamiento temprano de la Miastenia Ocular con Inmunosupresores previene su generalización?

⇒  UNOS ESTÁN A FAVOR DE SU USO

1. Por su efecto beneficioso en la desaparición de los síntomas oculares y que rara vez se logra solo con la Piridostigmina (Mestinón®) 
2. Por la posibilidad de modificar la evolución de la enfermedad: se apoyan en publicaciones de series de casos, estudios de cohortes retrospectivos, estudios epidemiológicos donde la tasa de conversión a MGG antes de tomar Inmunosupresores fue del 60% y del 30% después de su uso, y en estudios de Timectomía en la MGO que sugieren una tasa reducida de conversión a MGG

⇒  OTROS DEFIENDEN QUE ANTES DE UTILIZARLOS SE DEBE TENER EN CUENTA LA RESPUESTA A LA PIRIDOSTIGMINA (Mestinón®) Y LA CERTEZA DEL DIAGNÓSTICO

• Consideramos 4 GRUPOS:

1. Pacientes con Anticuerpos (+) y sin respuesta a la Piridostigmina: damos un Inmunosupresor, y no importa si hay algún beneficio en prevenir la generalización de la Miastenia porque aquí el motivo ya es clínico (no responder a los síntomas con el Mestinón®) 
2. Pacientes con Anticuerpos (+) y con respuesta a la Piridostigmina: no hay evidencia de que tratar la Miastenia Generalizada cuando se ha desarrollado (a los 3 años en el 90% de los casos) ponga a estos pacientes en desventaja clínica. Esperar para tratarlos reduce también el número de pacientes que innecesariamente desarrollarían efectos secundarios con los Inmunosupresores
3. Pacientes con Anticuerpos (-) y sin respuesta a la Piridostigmina: aquí la decisión es difícil por estar poco claro el diagnóstico, los pacientes pueden ser seguidos sin tratamiento y reevaluarlos si hay cambios clínicos o después de un tiempo, o llevar a cabo con ellos un ensayo clínico con Inmunosupresores
4. Pacientes con Anticuerpos (-) y con respuesta a la Piridostigmina: los síntomas se resuelven, y el riesgo de un tratamiento inmunosupresor es demasiado alto para obtener un beneficio no probado (reducir el riesgo) de una posible generalización de la MGO 

¿Está justificado exponerse a los efectos adversos de los Inmunosupresores los pacientes con síntomas oculares solamente?

Un enfoque podría ser: esperar hasta que el paciente tenga claramente una Miastenia Generalizada y entonces administrar Inmunosupresores

⇒  La INCIDENCIA de los efectos de los Corticoides en la Miastenia Ocular no está muy estudiada  (depende de la edad, género, etnia, dosis/duración)

⇒  NO TODOS LOS PACIENTES tienen el mismo riesgo de generalización pudiendo estar justificado exponer solo al grupo con mayor riesgo

¿Los pacientes sin anticuerpos (seronegativos) deben ser tratados con Inmunosupresores?

Hay 2 tendencias:

⇒  NO UTILIZARLOS

1. Porque solo el 50% de pacientes con Miastenia Ocular tienen anticuerpos anti-receptores acetilcolina
2. Porque hay dudas con el diagnóstico, sobre todo, quienes presentan también otras pruebas diagnósticas negativas (electrofisiologicas, Test del Edrofonio…)

⇒  UTILIZARLOS

1. Porque si hay respuesta al tratamiento se favorece el diagnóstico de Miastenia Ocular
2. Porque si no se utilizan los Inmunosupresores, y pasa un período de tiempo prolongado, los pacientes podrían desarrollar atrofia de los músculos extraoculares y no responder a sucesivos tratamientos

Visto lo anterior, y sea como fuere, 1 cosa esta clara:

Prevenir la generalización de la Miastenia Ocular es crucial, y continúa siendo un desafío debido a la ausencia de Ensayos Controlados Aleatorios (ECA) en estos pacientes y por su exclusión de muchos ensayos sobre Miastenia Gravis Autoinmune 

…Entonces, ¿qué decisiones se toman?

Las decisiones clínicas siguen siendo limitadas. En estudios actuales, la tasa de generalización de la MGO parece ser más baja que en informes anteriores: la progresión de la Miastenia puede retrasarse en pacientes tratados tempranamente con Corticoides, y volverse evidente después de su reducción o suspensión

Las Guías Clínicas Europeas recomiendan, por los riesgos que conlleva la inmunosupresión, iniciar los Corticoides/Inmunosupresores cuando falla el tratamiento sintomático con la Piridostigmina (Mestinon®)

⇒  Actualmente se estudian «FACTORES DE RIESGO« asociados a la progresión de la Miastenia Ocular para identificar pacientes que sean vulnerables y que probablemente desarrollen una Miastenia Generalizada, pudiendo así instaurar un tratamiento:

• EDAD DE INICIO: después de los 50 años el riesgo es mayor respecto al inicio juvenil 
• NIVELES ALTOS DE ANTICUERPOS ANTI-RECEPTORES DE ACETILCOLINA, y PRESENCIA DE ANTICUERPOS ANTI-MUSK que aunque no son frecuentes cuando aparecen tiene una elevada tasa de generalización
• PADECER OTRAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES
• ALTERACIONES DE LA GLÁNDULA DEL TIMO: hiperplasia y timoma (tumor del Timo)
• SER MUJER
• MAYOR GRAVEDAD DE LOS SÍNTOMAS AL INICIO, y AUSENCIA DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO CON PIRIDOSTIGMINA (Mestinón®)
• ALTERACIONES DEL ELECTROMIOGRAMA: de Fibra Única (jitter) y de Estimulación Nerviosa Repetitiva del nervio facial 
• TABAQUISMO: aumenta la actividad autoinmune de células inmunitarias y citoquinas inflamatorias

C O N C L U S I O N E S

⇒  Es importante realizar estudios prospectivos (los participantes se inscriben en el estudio antes de que desarrollen la enfermedad y los datos se analizan transcurrido un determinado tiempo) que permitan seleccionar a los pacientes con mayor riesgo de conversión

⇒  El riesgo de generalización aumentó significativamente en pacientes con Miastenia Gravis Ocular:

1. Con inicio en edad adulta
2. Hallazgos anormales en la Estimulación Nerviosa Repetitiva 
3. Anticuerpos anti-receptores de acetilcolina (+)
4. Timoma 

⇒  Estudios han encontrado que la tasa de conversión a Miastenia Generalizada fue menor y menos rápida en pacientes tratados con Inmunosupresores que en pacientes que no fueron tratados

⇒  El tratamiento temprano con Prednisona y otros Inmunosupresores en dosis bajas puede reducir significativamente (no eliminar) el riesgo de generalización de la Miastenia Gravis Ocular. Debe considerarse en pacientes recién diagnosticados y con una enfermedad leve

⇒  La Timectomía puede representar un tratamiento eficaz para pacientes con Miastenia Gravis Ocular sin Timoma

⇒  Se recomienda un seguimiento durante más de 2 años en estos pacientes para garantizar que permanezcan en Miastenia Gravis Ocular. Se debería realizar:

1. Determinación de anticuerpos en sangre
2. Rx Tórax de la glándula del Timo
3. Estimulación Nerviosa Repetitiva del nervio facial  

⇒  El 20% de los pacientes con Miastenia Gravis Ocular no progresarán a una Miastenia Generalizada, independientemente del tratamiento inmunosupresor

⇒  Se necesitan Ensayos Controlados Aleatorios (ECA) que puedan proporcionar una guía de actuación más clara

(pues sí, sigue siendo ésta la cuestión)   

REFERENCIAS

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