MIASTENIA GRAVIS REFRACTARIA

Por Antonio Barranco Contreras. Paciente, Enfermero y Educador del Paciente/Familia con Miastenia Gravis Autoinmune 

PUBLICADO: 21/12/2022

 

«…la mala de la película»

 

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La MIASTENIA GRAVIS bien podría compararse a una película (basada en hechos reales por supuesto) donde actúan los «buenos» y los «malos». En los 1ºs, por citar algunos, estarían los Inmunosupresores, Mestinón®, Inmunoglobulinas, el diagnóstico precoz, el descanso, la remisión de la enfermedad…y en los 2ºs encontraríamos la debilidad muscular, los síntomas, el Timoma (tumor del Timo), la Crisis Miasténica, el ingreso hospitalario, la depresión, el aislamiento social, pero sobre todo, uno muy especial, uno que nos va a generar una situación muy problemática y frustrante, tanto física como psicológicamente: la MIASTENIA REFRACTARIA…cumpliría perfectamente con ese tópico que tantas veces hemos oído: ¿no querías caldo?¡pues toma 2 tazas!

La Miastenia Refractaria no es ninguna clasificación sino una condición adquirida que va a influir negativamente en la evolución de la enfermedad. Sobrellevarla supondrá enfrentarse a diferentes factores indeseables de manera casi permanente, que irán minando las fuerzas, especialmente la mental…en mi opinión, este estado clínico junto a una Crisis Miasténica, es la peor situación a la que un paciente puede enfrentarse…veamos porqué

La Miastenia Gravis es una enfermedad crónica e incurable, va a requerir un tratamiento a largo plazo o de por vida en la mayoría de los afectados. El 80-85 % de los pacientes suelen responder (unos mejor que otros) a las opciones terapéuticas convencionales:

  1. SINTOMÁTICA (Mestinón®)
  2. INMUNOSUPRESORA (Corticoides, Azatioprina, Micofenolato, Tacrólimus, Ciclosporina)
  3. DE RESCATE (Inmunoglobulinas, Plasmaféresis)
  4. QUIRÚRGICA (Timectomía)

El 15-20% restante será refractario o «rebelde» a estos tratamientos, permaneciendo sintomáticos y con frecuentes recaídas, necesitando dosis altas de Corticoides e Inmunosupresores durante mucho tiempo (con importantes efectos adversos) y requerirán otras alternativas terapéuticas (Rituximab, Ciclofosfamida, Eculizumab, terapias emergentes) 

 

Consulta-médica

 

POR QUÉ APARECE LA MIASTENIA REFRACTARIA 

Existen diferentes causas:

⇒  Falta de respuesta a los tratamientos convencionales

  • A la dosis máxima segura de Corticoides
  • Al menos a 2 Inmunosupresores (en dosis y duración adecuadas)

⇒   Incapacidad para reducir los Inmunosupresores sin recaída, o la necesidad de un tratamiento de «rescate» (Inmunoglobulinas o Plasmaféresis) 

⇒   Efectos adversos graves o intolerables del tratamiento inmunosupresor 

⇒   Coexistencia de otras enfermedades que limitan el uso de estos tratamientos convencionales

⇒   Crisis Miasténicas frecuentes incluso durante la terapia 

 

CALIDAD DE VIDA DEL PACIENTE CON MIASTENIA REFRACTARIA

Hay situaciones que van a contribuir a DISMINUIR la calidad de vida:

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  • UN MAL CONTROL DE LOS SÍNTOMAS PROVOCA:

  1. Debilidad muscular con fatiga extrema (diplopía/ptosis palpebral, extremidades/tronco/cuello, disfagia, disartria, disnea)
  2. Debilidad «bulbar» severa: necesidad de sonda de alimentación
  3. Insuficiencia respiratoria: necesidad de ventilación mecánica (UCI) en casos graves
  • TRASTORNOS DEL SUEÑO: relacionada con la falta de remisión de la sintomatología
  • INCAPACIDAD FUNCIONAL EN LAS ACTIVIDADES DIARIAS: para trabajar, conducir…
  • CARGA DE LA ENFERMEDAD AGRAVADA POR LOS EFECTOS ADVERSOS PUDIENDO SUSPENDER EL TRATAMIENTO:
  1. Dosis altas de Corticoides: diabetes, osteoporosis, obesidad…
  2. Uso crónico de Inmunosupresores: infecciones bacterianas…
  • SOPORTAR GRAN ESTRÉS: mayor riesgo de ansiedad, temor, depresión…

Comparación con el Paciente «No Refractario»

Los diferentes estudios realizados, comparando ambos estados clínicos (Refractario y No Refractario), nos llevan a las siguientes conclusiones:

⇒  En el Paciente «Refractario»

Hay mayor frecuencia de exacerbaciones agudas y de Crisis Miasténicas 

Existe el doble de probabilidad de acudir a Urgencias

La tasa de hospitalización es 3,5 veces mayor

Hay más ingresos en UCI

Requiere más necesidad de intubación durante los períodos de empeoramiento de los síntomas

Tiene más discapacidad para realizar sus actividades diarias

Hay mayor necesidad de medicación aumentando aún más el riesgo de desarrollar otras enfermedades (diabetes, hipertensión, dislipemia, obesidad, osteoporosis, infecciones, arritmias cardíacas…)

Su vida es más frustrante al percibir que la mayoría de las personas con Miastenia se controlan más o menos bien con el tratamiento convencional 

 

FACTORES DE RIESGO EN LA MIASTENIA REFRACTARIA

Hay investigaciones que concluyen en la presencia de ciertos FACTORES determinantes para que un paciente con Miastenia Gravis se convierta en REFRACTARIO al tratamiento:

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  • Los que presentan ANTICUERPOS ANTI-MUSK tienen más probabilidad de volverse refractarios que aquellos pacientes con «Anticuerpos anti-Receptor de Acetilcolina» 
  • Haber tenido un TIMOMA (tumor en la glándula del Timo)
  • Pertenecer al SEXO FEMENINO

Algunos estudios sugieren la posibilidad de añadir otros factores que también podrían ser de riesgo:

  • Pacientes SERONEGATIVOS (no se detectan anticuerpos)
  • Aparición de la MIASTENIA ANTES DE LOS 50 AÑOS 
  • DEBUTAR CON MIASTENIA GENERALIZADA SEVERA (síntomas bulbares/respiratorios) 

 

TRATAMIENTO EN LA MIASTENIA REFRACTARIA

Las GUÍAS TERAPÉUTICAS no están adecuadamente establecidas en la práctica clínica para una Miastenia Refractaria. Se deben realizar más ensayos clínicos y revisiones sistémicas para lograr un tratamiento efectivo en estos pacientes

Se puede considerar repetir la Timectomía

  • En una revisión de la Miastenia Refractaria se concluyó que estos pacientes, incluidos los que no presentaban restos de tejido tímico en la TAC , podrían experimentar beneficios al repetir la Timectomía
  • Se debe tener en cuenta los posibles eventos adversos que supondría la practica de una 2ª cirugía  (Crisis Miasténica post-operatoria)

Actualmente hay diferentes fármacos que se están administrando

  • ECULIZUMAB (relativamente nuevo)
  1. Anticuerpo monoclonal humanizado inhibidor del Complemento en la unión neuromuscular
  2. Indicado en pacientes con anticuerpos anti-receptor de acetilcolina
  3. Reducción de las exacerbaciones/hospitalización y mejoría clínica. Seguro y eficaz a largo plazo
  4. Se recomienda la vacuna contra la meningitis 2 semanas antes de iniciarlo y revacunación después de 2-5 años
  • RITUXIMAB (muy utilizado)
  1. Anticuerpo monoclonal dirigido contra los linfocitos-B
  2. Buena respuesta en pacientes con anticuerpos anti-MuSK
  3. Utilizado a dosis bajas parece ser efectivo en Miastenia con “anticuerpos anti-receptor de acetilcolina”
  4. Los resultados parecen más favorables en la Miastenia Generalizada de inicio reciente
  5. Su perfil de seguridad es superior al Eculizumab con una menor incidencia de eventos adversos
  • TACRÓLIMUS (cada vez más administrado como Tratamiento Convencional)
  1. Inhibidor de la calcineurina. Inactiva los linfocitos-T
  2. Acción rápida (semanas) y efecto máximo en 1-3 meses. Más potente y menos tóxico que la Ciclosporina (inmunosupresor con mecanismo de acción similar) por su uso a dosis bajas. Puede asociarse con Corticoides 
  3. Se suele indicar cuando la asociación Azatioprina o Micofenolato + Corticoides no es eficaz
  • CICLOFOSFAMIDA (de uso muy limitado)
  1. Antimetabolito. Inhibe la actividad de los linfocitos-B, y en dosis altas a los linfocitos-T
  2. Inicia la acción de forma rápida. Experiencia limitada en la Miastenia
  3. De alto riesgo tóxico 

A otros fármacos se les espera a muy corto plazo

 

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  • CLADRIBINA (nuevo estudio abierto)
  1. Fármaco inmunomodulador aprobado en algunos países para el tratamiento de la Esclerosis Múltiple
  2. Después de 6 meses de tratamiento en pacientes con Miastenia Refractaria muchos de los participantes demostraron una mejoría clínica significativa
  3. Tratamiento prometedor pero se necesitan más estudios que determinen su eficacia y seguridad a largo plazo
  • ZILUCOPLAN (para 2023)
  1. Péptido macrólido sintético inhibidor del Complemento
  2. En la Miastenia con “anticuerpos antireceptores de acetilcolina”
  3. Administración por vía subcutánea. Mejoría clínica 1 semana después del inicio del tratamiento
  4. Efectos adversos leves
  • ROZANOLIXIZUMAB (para 2023)

  1. Anticuerpo monoclonal humanizado inhibidor del receptor Fc-neonatal 
  2. En Miastenia con “anticuerpos antireceptores de acetilcolina” o “anti-Musk”
  3. Inyección subcutánea
  4. Mejoría clínica. La cefalea fue el efecto adverso más frecuente
  • EFGARTIGIMOD (para 2023)
  1. Anticuerpo monoclonal humanizado modificado inhibidor del receptor Fc-neonatal 
  2. En Miastenia con “anticuerpos antireceptores de acetilcolina” 
  3. Mejoría clínica significativa, rapidez y durabilidad en su acción, seguro y bien tolerado
  4. Efectos adversos leves

…Y los que se siguen estudiando 

 

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  • NIPOCALIMAB (fase III)
  1. Anticuerpo monoclonal humano de alta afinidad inhibidor del receptor Fc-neonatal 
  2. En Miastenia con “anticuerpos antireceptores de acetilcolina” o “anti-Musk”
  3. Probable perfil de seguridad en mujeres embarazadas
  4. Sin efectos adversos graves ni aumento del riesgo de infecciones
  • BATOCLIMAB (fase II completada)
  1. Anticuerpo monoclonal humanizado inhibidor del receptor Fc-neonatal 
  2. En Miastenia con “anticuerpos antireceptores de acetilcolina“
  3. Inyección subcutánea/intravenosa
  4. Efectos adversos leves/moderados
  • RVT-1401 (fase II)
  1. Anticuerpo monoclonal humanizado inhibidor del receptor Fc-neonatal 
  2. En Miastenia con “anticuerpos antireceptores de acetilcolina“
  3. Inyección subcutánea/intravenosa. Efectos adversos leves/moderados
  • INEBILIZUMAB (fase III)

  1. Anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD19 inhibidor de linfocitos-B. Uso en Neuromielitis óptica
  2. En Miastenia con “anticuerpos antireceptor de acetilcolina” o “antiMusk”
  • OFATUMUMAB (en fase III)

  1. Anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD20 de 2ª generación inhibidor de linfocitos-B
  • OBINUTUZUMAB (informe de caso)
  1. Anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD20 de 2ª generación inhibidor de linfocitos-B
  • ISCALIMAB (en fase II)
  1. Anticuerpo monoclonal humano anti-CD40 inhibidor de linfocitos-B
  2. En Miastenia moderada/grave con “anticuerpos antireceptor de acetilcolina” o “antiMusk”
  • BORTEZOMIB (en Miastenia Experimental, en fase II)
  1. Inhibidor del Proteasoma. Uso en Mieloma
  2. En Miastenia Refractaria con “anticuerpos antireceptores de acetilcolina” o “antiMusk”
  3. En animales redujo eficazmente los anticuerpos y disminuyó los síntomas miasténicos
  4. Un paciente con Miastenia Refractaria con “anticuerpos antiMusk” obtuvo una mejoría moderada
  5. Efecto adverso: polineuropatía, reactivación  de infección por virus herpes  
  • TOCILIZUMAB (informe de caso)
  1. Anticuerpo monoclonal recombinante humanizado anti-interleucina IL-6 inhibidor de linfocitos-T. Uso en Artritis Reumatoide
  2. En Miastenia Refractaria con “anticuerpos antireceptores de acetilcolina”
  3. Mejoría clínica en pocos meses
  • ABATACEPT (en fase I)
  1. Proteina de fusión recombinante inhibidor de linfocitos-T. Uso en Artritis Reumatoide/Psoriásica
  • TRASPLANTE CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS (serie de casos, en fase II)
  1. Mejora la inmunotolerancia y reduce los autoanticuerpos
  2. Todos los pacientes se encontraban en remisión completa estable en un seguimiento de 40 meses. A los 8 meses del Trasplante los pacientes habían interrumpido los Inmunosupresores
  3. Remisión prolongada y completa sin síntomas y sin tratamiento
  4. Las complicaciones fueron transitorias y ningún paciente ingresó en UCI
 

 

CONCLUSIÓN

Buenos_consejos

  • ACTUALMENTE hay pacientes que no responden al tratamiento convencional de la Miastenia, repercutiendo gravemente en su calidad de vida
  • ES PRIORITARIO identificarlos (mejorar marcadores clínicos y serológicos), hacerles seguimiento y ofrecerles las opciones de tratamiento oportunas (dianas terapéuticas) en una fase temprana de la enfermedad
  • DEBEMOS tener más conciencia de lo que supone «cargar» con una Miastenia Gravis Refractaria, y enfocar la investigación en su impacto y tratamiento, desarrollando fármacos más específicos y mejor tolerados 

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ENFERMERO AFECTADO DE MIASTENIA GRAVIS AUTOINMUNE DESDE EL AÑO 2003 INFORMA Y ENSEÑA AL PACIENTE/FAMILIA A CONVIVIR CON LA ENFERMEDAD APASIONADO DEL DEPORTE, LOS PERROS Y LA MÚSICA DE LOS 80
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