GUÍA INTERNACIONAL PARA EL TRATAMIENTO DE LA MIASTENIA GRAVIS AUTOINMUNE: RECOMENDACIONES PARA EL MÉDICO

–  UNA  ORIENTACIÓN  PARA  EL  MÉDICO  Y  EL  PACIENTE  –

 

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El TRATAMIENTO de la MIASTENIA GRAVIS AUTOINMUNE tiene como objetivos:

  • Frenar su progresión
  • Mejorar los síntomas
  • Normalizar la fuerza muscular
  • Minimizar las exacerbaciones miasténicas 
  • Conseguir la REMISIÓN (inactividad) de la enfermedad

…pero lograrlos no suele ser tarea fácil, ¿porqué? por varias razones de peso:

  1. Dificultad para clasificar al paciente en el «subgrupo clínico» correspondiente:
  • Miastenia Ocular
  • Miastenia Generalizada
  • Miastenia Infantil o Juvenil
  • Miastenia Temprana o Tardía
  • Miastenia Seronegativa
  • Miastenia con anticuerpos anti-Musk 
  • Miastenia con anticuerpos anti-receptor de Acetilcolina 
  • Miastenia con Hiperplasia o con Timoma en la glándula del Timo 

2. Dificultad para individualizar el tratamiento en función de:

  • Evolución de la Miastenia
  • Efectos adversos
  • Tolerancia y eficacia de los fármacos

3. Variabilidad del tratamiento en la práctica médica:

  • Falta de actualización del médico en la Miastenia

En el año 2016, el Grupo Internacional Expertos de Miastenia Gravis (15 personas), desarrolló una GUÍA PARA EL MÉDICO, recomendando el seguimiento de unas directrices en el TRATAMIENTO DE LA MIASTENIA debido, sobre todo, a la variabilidad que existe a la hora de instaurarlo:

International consensus guidance for management of myasthenia gravis: Executive summary. 2016. Sanders DB, Wolfe GI, Benatar M, Evoli A, Gilhus NE, Illa I, Kuntz N, Massey JM, Melms A, Murai H, Nicolle M, Palace J, Richman DP, Verschuuren J, Narayanaswami P. Neurology, 87(4):419-25. doi: 10.1212/WNL.0000000000002790

Tres años después, en 2019, este Grupo de Expertos vuelve a reunirse para revisar las recomendaciones anteriores e incluir otras nuevas basadas en la evidencia clínica más reciente, publicando el pasado año 2021 la actualización de la Guía:

International Consensus Guidance for Management of Myasthenia Gravis: 2020 Update. Pushpa Narayanaswami, Donald B. Sanders, Gil Wolfe, Michael Benatar, Gabriel Cea, Amelia Evoli, Nils Erik Gilhus, Isabel Illa, NancyL. Kuntz, Janice Massey, Arthur Melms, Hiroyuki Murai, Michael Nicolle, Jacqueline Palace, David Richman, Jan Verschuuren. Neurology 2021, 96 (3) 114-122; doi: 10.1212/WNL.0000000000011124

A continuación, destacamos las recomendaciones terapéuticas que pueden guiar a los médicos de todo el mundo a optimizar la calidad de vida de los pacientes con Miastenia Gravis Autoinmune

 

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TRATAMIENTO  SINTOMÁTICO

⇒ La Piridostigmina (Mestinon®) debe ser parte del tratamiento inicial en la mayoría de los pacientes

  • La dosis debe ajustarse en función de los síntomas
  • La suspensión puede indicar que el paciente ha alcanzado los objetivos del tratamiento y guiar la reducción gradual de otras terapias

 

TRATAMIENTO  INMUNOSUPRESOR

Los Corticoides e Inmunosupresores no esteroideos deben administrarse en pacientes que no hayan alcanzado los objetivos del tratamiento con Piridostigmina

  • Se debe usar un Inmunosupresor no esteroideo cuando los Corticoides están contraindicados o se rechazan
  • Se debe agregar un Inmunosupresor no esteroideo a los Corticoides cuando:
  1. hay importantes efectos secundarios con los Corticoides
  2. la dosis de Corticoides no puede reducirse debido a recaída de los síntomas
  • Los Inmunosupresores no esteroideos que se pueden utilizar en la Miastenia son: Azatioprina (Imurel®), Micofenolato (Cellcept®), Tacrolimus (Prograf®), Ciclosporina (Sandimmun®) y Metotrexato. Los siguientes factores deben ser considerados:
  1. la Azatioprina es el inmunosupresor de 1ª línea en Miastenia
  2. la Ciclosporina tiene limitado su uso por sus posibles efectos adversos graves y las interacciones con otros fármacos
  3. aunque la evidencia disponible no respalda el uso del Micofenolato y Tacrólimus en la Miastenia, ambos se usan ampliamente y están recomendados en varias Guías nacionales de tratamiento de la Miastenia

⇒ Dosis del Inmunosupresor y duración del tratamiento

  • Alcanzado los objetivos del tratamiento, la dosis de Corticoides debe reducirse gradualmente. Muchos pacientes deberán continuar con una dosis baja de Corticoides a largo plazo para ayudar a mantener el objetivo del tratamiento
  • Para los Inmunosupresores no esteroideos una vez logrado los objetivos del tratamiento durante 6 meses a 2 años, la dosis debe reducirse lentamente hasta la mínima cantidad eficaz. Los ajustes de la dosis deben hacerse con una frecuencia no mayor a 3 – 6 meses
  • La reducción gradual de los fármacos lleva el riesgo de recaída y puede requerir ajustes aumentando la dosis. El riesgo es mayor en pacientes sintomáticos o después de una reducción rápida
  • Suele ser necesario mantener cierta inmunosupresión durante muchos años, a veces de por vida
  • Los pacientes deben ser controlados por posibles efectos adversos y complicaciones de los Inmunosupresores. Hay que considerar cambiar a un inmunosupresor alternativo si los efectos adversos son importantes

 

INMUNOGLOBULINAS (endovenosas)  y  PLASMAFÉRESIS 

⇒ Se usan como tratamientos a corto plazo en:

  • Pacientes con insuficiencia respiratoria o disfagia (dificultad para tragar)
  • Como preparación para la cirugía en pacientes con alteración bulbar
  • Cuando se necesita una respuesta rápida al tratamiento
  • Cuando otros tratamientos son inefectivos
  • Antes de comenzar con los Corticoides para prevenir o minimizar las exacerbaciones

La elección entre Plasmaféresis e Inmunoglobulinas depende de factores personales y la disponibilidad hospitalaria: la Plasmaféresis no se debe realizar en pacientes con sepsis ni las Inmunoglobulinas en la insuficiencia renal 

⇒ Ambas tienen una eficacia similar en la Miastenia Generalizada grave

  • La eficacia de las Inmunoglobulinas es menos segura en la Miastenia leve y en la Miastenia Ocular
  • La Plasmaféresis puede ser más efectiva que las Inmunoglobulinas en la Miastenia con anticuerpos anti-musk

⇒ El uso de Inmunoglobulinas como terapia de mantenimiento puede considerarse en:

  • Pacientes con Miastenia Refractaria (ver más adelante)
  • Cuando los Inmunosupresores están relativamente contraindicados

 

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CRISIS  MIASTÉNICA (inminente y manifiesta)

*CRISIS MIASTÉNICA INMINENTE: empeoramiento rápido de la Miastenia que podría derivar en una crisis a corto plazo (días o semanas)

*CRISIS MIASTÉNICA MANIFIESTA: empeoramiento rápido, grave y potencialmente mortal de la Miastenia, con posible compromiso de las vías respiratorias por disfunción ventilatoria o bulbar,
pudiendo requerir intubación o ventilación no invasiva

⇒ Se necesita el ingreso hospitalario y una observación estrecha de la función respiratoria y bulbar, con posibilidad de traslado a una Unidad Cuidados Intensivos

⇒ Una Crisis Colinérgica (exceso en la dosis de Piridostigmina) puede empeorar la Miastenia causando mayor debilidad muscular, aumentando las secreciones y dificultando la respiración

La Plasmaféresis e Inmunoglobulinas, como tratamiento a corto plazo, son el pilar para manejar la Crisis Miasténica

Los Corticoides e Inmunosupresores pueden iniciarse al mismo tiempo para lograr una respuesta clínica sostenida

  1. como los Corticoides pueden causar un empeoramiento transitorio de la debilidad miasténica, sería apropiado esperar varios días para que la Plasmaféresis e Inmunoglobulinas tengan efecto beneficioso

Aunque Plasmaféresis e Inmunoglobulinaslos son igualmente eficaces, los expertos sugieren que la Plasmaféresis es más efectiva y funciona más rápido

 

TIMECTOMÍA (extirpación de la glándula del Timo)

Tratamiento de elección por su largo retraso en iniciar el efecto, realizándose cuando el paciente esté estable y seguro para someterse a un procedimiento en el que el dolor posoperatorio y la movibilidad pueda limitar la función respiratoria

Las técnicas endoscópicas (videotoracoscópia) y robóticas (da Vinci) parecen lograr resultados similares a las técnicas más agresivos (transesternal)

En la MIASTENIA GENERALIZADA SIN TIMOMA (tumor) CON ANTICUERPOS ANTI-RECEPTOR ACETILCOLINA, entre 18 – 50 años, debe de considerarse en las primeras etapas de la enfermedad para mejorar los resultados clínicos, minimizar las necesidades de los Inmunosupresores y de las hospitalizaciones por exacerbaciones de la Miastenia. También si no se responde de forma adecuada a la inmunoterapia o hay efectos adversos intolerables

⇒ En la MIASTENIA GENERALIZADA CON TIMOMA debe practicarse en todos los pacientes para extirpar el tumor, existiendo la posibilidad de no obtener mejoría en la Miastenia. Se debe extirpar el tumor con todo el tejido del timo. Los Timomas extirpados de forma incompleta deben tratarse después  con radioterapia o quimioterapia

En la MIASTENIA GENERALIZADA SERONEGATIVA puede indicarse si no responden a Inmunosupresores, o para evitar/minimizar sus efectos adversos

⇒ No está indicada en la MIASTENIA CON ANTICUERPOS ANTI-MUSK, LRP4 o AGRIN

Timectomía  en  Niños

  • En la MIASTENIA GENERALIZADA CON ANTICUERPOS ANTI-RECEPTOR ACETILCOLINA debe considerarse: 
  1. si la respuesta a la Piridostigmina e Inmunosupresores no es satisfactoria
  2. para evitar las complicaciones de los Inmunosupresores
  • En la MIASTENIA GENERALIZADA SERONEGATIVA se debe tener antes en cuenta:
  1. la posibilidad de tener una Miastenia Congénita u otra enfermedad neuromuscular

 

MIASTENIA  JUVENIL

⇒ Los niños con MIASTENIA OCULAR tienen más probabilidades que los adultos de entrar en Remisión espontánea

  • Los niños pequeños que solo tienen síntomas oculares de Miastenia pueden tratarse inicialmente con Piridostigmina
  • Los Inmunosupresores pueden iniciarse si no se cumplen los objetivos de la terapia

El tratamiento a largo plazo con Corticoides conlleva riesgo de sufrir efectos adversos importantes (retraso del crecimiento, deficiente mineralización ósea, infecciones…) y debe usarse la dosis efectiva más baja posible

La Plasmaféresis e Inmunoglobulinas son alternativas a los Inmunosupresores

 

MIASTENIA  OCULAR

⇒ La debilidad de los músculos extraoculares (oftalmoparesia) o la caída del párpado (ptosis) que no responde a la Piridostigmina debe tratarse con Inmunosupresores si los síntomas son limitantes o molestos para el paciente

Los Corticoides deben usarse como el inmunosupresor inicial. Los Inmunosupresores no esteroideos pueden ser necesarios cuando los Corticoides son ineficaces, contraindicados o no se toleran

Los Corticoides en dosis bajas pueden ser eficaces (evitándose los efectos adversos de las dosis altas) 

⇒ La Timectomía es una opción en pacientes con ANTICUERPOS ANTI-RECEPTOR ACETILCOLINA que no responden a la Piridostigmina o que prefieren no tomar Inmunosupresores (tienen contraindicaciones o son refractarios)

 

MIASTENIA  CON  ANTICUERPOS  ANTI-MUSK

Responde mal a la Piridostigmina, induciendo a tener efectos secundarios

Responde bien a Corticoides y a otros Inmunosupresores, aunque se tiende a seguir dependiendo de la Prednisona

Responde bien a la Plasmaféresis y parece ser menos eficaz a las Inmunoglobulinas

Uso del Rituximab (anticuerpo monoclonal):

  • Debe considerarse como una opción temprana en pacientes que tienen una respuesta insatisfactoria a los Inmunosupresores iniciales
  • Su eficacia en la Miastenia Generalizada con Anticuerpos Anti-Receptor Acetilcolina
    aunque incierta es una opción si los pacientes fallan o no toleran otros Inmunosupresores

 

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MIASTENIA  REFRACTARIA

Se caracteriza porque la situación clínica miasténica no cambia o empeora después de utilizar Corticoides y al menos otros 2 Inmunosupresores durante un tiempo adecuado, hay síntomas persistentes o efectos secundarios que limitan el funcionamiento. Los pacientes deben ser derivados a un médico o centro con experiencia en la gestión de la Miastenia

⇒ Pueden emplearse los Inmunosupresores:

  1. Azatioprina (Imurel®), Micofenolato (Cellcept®), Tacrolimus (Prograf®), Ciclosporina (Sandimmun®) y Metotrexato

⇒ Además también se pueden utilizar:

  • Inmunoglobulinas endovenosas y Plasmaféresis
  • Ciclofosfamida (Genoxal®)
  • Rituximab 
  • Eculizumab (anticuerpo monoclonal humanizado):
  1. se debe considerar en el tratamiento de la MIASTENIA GENERALIZADA CON ANTICUERPOS ANTI-RECEPTOR ACETILCOLINA severa
  2. antes del tratamiento hay que seguir las recomendaciones respecto a la vacunación contra la meningitis meningocócica

 

MIASTENIA  EN  EL  EMBARAZO

La planificación del embarazo debe realizarse con antelación para dar tiempo a optimizar el estado miasténico y minimizar los riesgos para el feto

⇒ Es necesaria la comunicación entre los diferentes especialistas durante el embarazo, parto y puerperio (ginecólogo, obstetra, neurólogo, matrona, neonatólogo, médico de familia)

Con la Miastenia bien controlada antes del embarazo, la mayoría de las mujeres permanecerán estables durante todo el embarazo. Un empeoramiento puede ser más probable durante los primeros meses después del parto (puerperio)

Para el diagnóstico, la TAC de Tórax sin contraste puede realizarse de forma segura durante el embarazo aunque es necesario considerar los riesgos de radiación para el feto (si no hay una indicación convincente es preferible posponerla hasta después del parto)

La PIRIDOSTIGMINA ORAL (anticolinesterásico) es el tratamiento de 1ª línea durante el embarazo. Por vía intravenosa no debe usarse (provoca contracciones uterinas) 

La TIMECTOMÍA debe retrasarse hasta después del embarazo ya que es poco probable que se produzca beneficios durante la gestación

La PREDNISONA es el inmunosupresor de elección 

La AZATIOPRINA y CICLOSPORINA son relativamente seguras en mujeres embarazadas que no se controlan satisfactoriamente con los Corticoides o que no los toleran

El MICOFENOLATO y METOTREXATO aumentan el riesgo teratógeno (alteraciones congénitas) y están contraindicados 

La PLASMAFÉRESIS e INMUNOGLOBULINAS son útiles cuando se requiere una respuesta rápida 

⇒ El SULFATO DE MAGNESIO no se recomienda para el tratamiento de la eclampsia (convulsiones) en la Miastenia debido a sus efectos de bloqueo neuromuscular. Los BARBITÚRICOS o la FENITOÍNA suelen ser opciones

El Parto vaginal espontáneo debe ser el objetivo

Los Bebés nacidos de madres miasténicas deben ser examinados en busca de debilidad miasténica transitoria, incluso si la Miastenia de la madre está bien controlada, y deben tener acceso rápido a una UCI neonatal

 

PACIENTES  CON  MIASTENIA  EN  TRATAMIENTO  CON  «INHIBIDORES  DE  PUNTOS  DE  CONTROL»

Los PUNTOS DE CONTROL inmunológicos están diseñados para desactivar la respuesta inmunitaria evitando la autoinmunidad. El cáncer se apropia de este mecanismo y esquiva la destrucción de sus células cancerosas

Los INHIBIDORES DE PUNTOS DE CONTROL (CTLA-4, PD-1, PD-L1), que representan la vanguardia de la inmuno-oncología, actúan aumentando la respuesta inmunitaria contra el tumor:

  • Inhibidores CTLA-4: Ipilimumab (Yervoy®)
  • Inhibidores de PD-1: Nivolumab (Opdivo®), Pembrolizumab (Keytruda®)
  • Inhibidores de PD-L1: Atezolizumab (Tecentriq®), Avelumab (Bavencio®), Durvalumab (Imfinzi®)

⇒ Un efecto adverso (poco común y conocido recientemente) de algunos de estos tratamientos es la aparición de Miastenia Gravis

⇒  Los fármacos relacionados con una MIASTENIA DE NUEVA APARICIÓN:

  • Ipilimumab (Yervoy®)
  • Nivolumab (Opdivo®) y Pembrolizumab (Keytruda®)
  • Terapia combinada anti-CTLA-4  +  anti-PD-1 ó anti-PD-L1

⇒ Los fármacos relacionados con una MIASTENIA CON ANTICUERPOS ANTI-RECEPTOR ACETILCOLINA PREEXISTENTE:

  • Nivolumab (Opdivo®) y Pembrolizumab (Keytruda®)

La aparición o exacerbación de la Miastenia suele ocurrir en la fase temprana del tratamiento, es generalmente grave y con una alta tasa de crisis respiratorias

⇒  La Miastenia preexistente no constituye una contraindicación absoluta para usar estos fármacos, al menos en pacientes bien controlados. Sin embargo, en estos pacientes:

Puede ser prudente evitar la terapia combinada anti-CTLA-4 + anti-PD-1 ó PD-L1, dado el mayor potencial de reacciones adversas graves

Es imprescindible una estrecho control de la función respiratoria y bulbar

Aunque la respuesta de estos medicamentos parece ser menos satisfactoria en pacientes que toman Inmunosupresores, el tratamiento de la Miastenia debe mantenerse, e incluso puede reiniciarse en pacientes cuya Miastenia está en remisión antes del tratamiento con los Inhibidores

En pacientes que desarrollan Miastenia mientras reciben los Inhibidores es posible utilizar un tratamiento temprano y agresivo con dosis altas de Corticoides en combinación con Plasmaféresis o Inmunoglobulinas (la decisión de retirar los Inhibidores lo determina el estado oncológico)

⇒ Debe informarse a los pacientes candidatos a Inhibidores de Punto de Control el riesgo de Miastenia y de otras enfermedades neurológicas inmunomediadas (inflamatorias/autoinmunes)

 

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ENLACES DE INTERÉS

REFERENCIAS

International Consensus Guidance for Management of Myasthenia Gravis: 2020 Update. Pushpa Narayanaswami, Donald B. Sanders, Gil Wolfe, Michael Benatar, Gabriel Cea, Amelia Evoli, Nils Erik Gilhus, Isabel Illa, NancyL. Kuntz, Janice Massey, Arthur Melms, Hiroyuki Murai, Michael Nicolle, Jacqueline Palace, David Richman, Jan Verschuuren. Neurology 2021, 96 (3) 114-122; doi: 10.1212/WNL.0000000000011124

Sanders DB, Wolfe GI, Benatar M, et al. International consensus guidance for management of myasthenia gravis: executive summary. Neurology 2016; 87:419–425

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Acerca de www.miasteniaysalud.com

ENFERMERO AFECTADO DE MIASTENIA GRAVIS AUTOINMUNE DESDE EL AÑO 2003 INFORMA Y ENSEÑA AL PACIENTE/FAMILIA A CONVIVIR CON LA ENFERMEDAD APASIONADO DEL DEPORTE, LOS PERROS Y LA MÚSICA DE LOS 80
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2 respuestas a GUÍA INTERNACIONAL PARA EL TRATAMIENTO DE LA MIASTENIA GRAVIS AUTOINMUNE: RECOMENDACIONES PARA EL MÉDICO

  1. Luz María Parra A dijo:

    Buenas noches. Me llamo Luz María Parra. Vivo en Colombia y tengo Miastenia. Pero llevo una vida con mis fatigas pero relativamente buena. Mi neuróloga me quiere bajar mi sistema autoinmune. Esto es bueno o no. Me preocupa esto. Sobre todo con lo del COVID y otras enfermedades del momento. Agradezco una respuesta. Gracias

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    • Hola Luz Mª, para mantener estabilizada la Miastenia hay que tomar Inmunosupresores pues son los que eliminan los anticuerpos…pero no están exentos de efectos adversos, entre ellos, la posibilidad de adquirir infecciones al hacer que nuestras defensas estén al mínimo…respecto a la Covid debes seguir el protocolo que tengan en tu zona (vacuna, mascarilla FFP2, distancia social…). Saludos

      Me gusta

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