ACTUALIZACIÓN DEL TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR EN LA MIASTENIA GRAVIS: LAS INMUNOTERAPIAS QUE VIENEN

 

MIASTENIA  GRAVIS  AUTOINMUNE

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¿¿ y  para  cuando ??…¡¡que  llevamos  4  SIGLOS  esperando!!

 

El OBJETIVO de la terapia sigue siendo lograr la remisión (inactivación) de la enfermedad. Lo ideal sería una Remisión Total, esto es, poder estar sin medicación y sin síntomas, pero si no pudiera ser, tampoco estaría mal una Remisión Farmacológica, estabilizar la Miastenia con la menor dosis posible de medicación

Actualmente la mayoría de PACIENTES con MIASTENIA realizan su TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR con una doble finalidad:

  1. Altas dosis de Corticoides que estabilicen con rapidez y eficacia los síntomas miasténicos
  2. Un Inmunosupresor de mantenimiento (no esteroideo), a largo plazo, que pueda reducir la dosis de los anteriores o suspenderlos por los importantes efectos adversos que generan

…Pero lograrlo no suele ser fácil. Eliminar el Corticoide o reducir su acción a una mínima dosis efectiva así como encontrar el Inmunosupresor eficaz puede convertirse en una tarea médica laboriosa, larga, con cambios farmacológicos, analíticas sanguíneas frecuentes y no exenta de altibajos clínicos, debido a factores propios de la Miastenia (inicio/evolución clínica de la enfermedad, tipos de anticuerpos, presencia de timoma/hiperplasia en la glándula del Timo…) y del paciente (edad, respuesta a la medicación, padecer otras enfermedades…

El Tratamiento Inmunosupresor debe iniciarse cuando ya hay establecida una Miastenia Generalizada y sus formas son moderadas o severas (algunos profesionales ya lo instauran en la Miastenia Ocular como prevención a su generalización) pues la Terapia Sintomática con Anticolinesterásicos (Mestinón®), que suele ser la 1ª línea del tratamiento, se queda insuficiente al reforzar solo la contracción muscular aumentando la cantidad de acetilcolina y no actuar contra los anticuerpos que bloquean los receptores encargados de la transmisión neuromuscular 

Esta terapia con inmunosupresores puede combinarse con otras:

  1. Tratamiento Inmunomodulador con Inmunoglobulinas intravenosas y Plasmaféresis: utilizadas en Crisis Miasténicas, exacerbaciones agudas de la enfermedad, preparación a la cirugía, como puente mientras se inicia el efecto de los Inmunosupresores (algunos tardan meses en actuar) y como uso periódico en el paciente que está mal controlado y que no responde a la inmunosupresión convencional (Miastenia Refractaria) o no la tolera
  2. Tratamiento Sintomático con Anticolinesterásicos (Piridostigmina/Mestinón®): como ayuda para la contracción muscular
  3. Tratamiento Quirúrgico o Timectomía: extirpación quirúrgica de la glándula del Timo, responsable de la producción de anticuerpos contra el «receptor de acetilcolina»

 

TRATAMIENTO  INMUNOSUPRESOR  INESPECÍFICO (ESTANDAR)   

 

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Es el habitual. Se requiere cuando el paciente aún permanece sintomático con la Piridostigmina (Mestinón®) que es el tratamiento de 1ª línea, o si después de haber estado estabilizado un tiempo con ésta los síntomas vuelven a reaparecer. Aunque está considerado de amplio espectro, es inespecífico y provoca desventajas:

  • Inicio lento de la acción
  • Más vulnerabilidad a las infecciones
  • Efectos adversos sistémicos y mayor toxicidad
  • Aumento del riesgo a largo plazo de procesos malignos 

El beneficio se obtiene a largo plazo, por lo que deberá ser administrado de manera continuada para ser eficaz

La elección del inmunosupresor habitualmente sigue una “línea de actuación» clásica, con diferentes fármacos (Prednisona, Azatioprina, Micofenolato, Ciclosporina, Tacrólimus, Ciclofosfamida, Rituximab), aunque puede depender de factores como la edad, tolerancia, eficacia o evolución de la enfermedad

Glucocorticoides (Prednisona-Dacortin®)

  • Acción con amplio efecto supresor de antígenos y linfocitos-T circulantes

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  • Controlan los síntomas de forma rápida y eficaz (en semanas)
  • Utilizados durante meses, se intentan retirar de forma progresiva. Si vuelven los síntomas o hay efectos adversos importantes se asocia un inmunosupresor (el 1º suele ser la Azatioprina) con la finalidad de ir disminuyéndolos hasta suspenderlos. Esto a veces no es posible por presentarse recaídas, entonces se intenta dejar la mínima dosis efectiva

Azatioprina (Imurel®)

  • Antimetabolito. Interfiere en la función de los linfocitos-T impidiendo su división
  • Fármaco de elección como «ahorrador de Corticoides». De acción débil y lenta. Se usa sola cuando se ha conseguido retirar la Prednisona, o asociada con ésta a dosis bajas si no ha podido ser retirada
  • Su eficacia clínica se logra entre 6 meses y 1 año después de iniciar el tratamiento

Micofenolato (Cellcept®)

  • Antimetabolito. Inhibe la proliferación de linfocitos-T y B
  • Utilizado cuando la Azatioprina no se tolera bien
  • De acción débil. Inicia efecto en 6 meses y el máximo se alcanza en 1-2 años

Metotrexato (Metoject®)

  • Antimetabolito. Inhibe la replicación celular
  • Uso controvertido como ahorrador de Corticoides. Las guías europeas proponen limitar su uso a pacientes que no responden a las terapias anteriormente mencionadas

Ciclofosfamida (Genoxal®)

  • Antimetabolito. Inhibe la actividad de los linfocitos B, y en dosis altas a los linfocitos-T
  • Inicia la acción de forma rápida. Experiencia limitada en la Miastenia
  • Por su alto riesgo tóxico se recomienda solo para pacientes con Miastenia Refractaria

Ciclosporina (Sandimmun®)

  • Inhibidor de la calcineurina. Inactiva los linfocitos-T 
  • Acción potente y eficaz (en 1 mes) favorecida si se asocia a Corticoides. Efecto máximo en 3-7 meses.
  • Indicada cuando la asociación Azatioprina o Micofenolato + Corticoides es ineficaz 

Tacrólimus (Prograf®)

  • Inhibidor de la calcineurina. Inactiva los linfocitos-T
  • Acción rápida (semanas) y efecto máximo en 1-3 meses. Más potente y menos tóxico que la Ciclosporina por su uso a dosis bajas. Puede asociarse con Corticoides 
  • Se suele indicar cuando la asociación Azatioprina o Micofenolato + Corticoides es ineficaz  

Rituximab (MabThera®)

  • Anticuerpo monoclonal quimérico murino-humano anti-CD20. Causa agotamiento de los linfocitos-B
  • Acción en 1-3 meses
  • Habitualmente para la Miastenia Refractaria aunque su uso se ha propuesto como 1ª línea de tratamiento en la Miastenia con «anticuerpos anti-Musk» por lograr tasas altas de remisión y disminuir las recaídas. Utilizado a dosis bajas parece ser efectivo en Miastenia Refractaria con «anticuerpos anti-receptor de acetilcolina»

 

NUEVAS  INMUNOTERAPIAS  PARA  LA  MIASTENIA  GRAVIS 

–  Revisión  bibliográfica  –

 

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Los nuevos tratamientos que irán apareciendo son prometedores pues la investigación sigue añadiendo nuevos conocimientos sobre el fallo autoinmune en la Miastenia permitiendo desarrollar nuevas terapias mas eficaces y seguras

La mayor parte de estos nuevos fármacos se están utilizando en:

  • ENSAYOS CLÍNICOS: estudios para saber si un nuevo tratamiento funciona bien y es seguro
  • MIASTENIA EXPERIMENTAL: en animales
  • EN OTRAS ENFERMEDADES: Autoinmunes, Cáncer…

Son específicos y van dirigidas contra diferentes elementos del Sistema Inmunológico: Complemento, Receptor del fragmento cristalizable neonatal, Linfocitos-B, Citoquinas, Proteasoma, Linfocitos-T  

Tienen ventajas sobre el Tratamiento Inmunosupresor Estandar porque:

  1. Son «dianas» inmunológicas más selectivas
  2. Resguardan al resto del sistema inmunológico
  3. Tienen menor toxicidad y efectos secundarios
  4. Inician su acción con más rapidez
  5. Favorecen una Remisión de la Miastenia más duradera 

Pero tampoco están exentas de riesgos (infecciones oportunistas, reactivación de infecciones virales, deterioro inmunológico contra procesos malignos...), por tanto, es esencial una estrecha vigilancia 

 

 

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Inhibidores del Complemento

El COMPLEMENTO es un conjunto de 30 proteínas que reaccionan entre sí generando una importante respuesta inflamatoria

Eculizumab (Soliris®)

  • Anticuerpo monoclonal humanizado 
  • En la Miastenia Refractaria con «anticuerpos antireceptores de acetilcolina»
  • Reducción de las exacerbaciones/hospitalización y mejoría clínica. Seguro y eficaz a largo plazo
  • Se recomienda la vacuna contra la meningitis 2 semanas antes de iniciarlo y revacunación después de 2-5 años 
  • Comercializado ya en Europa

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  • Péptido macrólido sintético
  • En la Miastenia Refractaria y Miastenia Generalizada moderada/grave con «anticuerpos antireceptores de acetilcolina»
  • Administración por vía subcutánea. Mejoría clínica 1 semana después del inicio del tratamiento. Efectos adversos leves 

Ravulizumab (en fase III)

  • Anticuerpo monoclonal humanizado
  • En Miastenia Generalizada
  • Se está evaluando su seguridad y eficacia para administrarlo 1 vez cada 15 días

 

Inhibidores del Receptor de Fc-neonatal (FcRn)

El RECEPTOR DE FC-NEONATAL de Anticuerpos de Inmunoglobulina-G (FcRn) previene el deterioro de los anticuerpos y favorece su reciclaje 

Efgartigimod (en fase III y pendiente de aprobación europea en 2023)

  • Fragmento de Fc derivado de IgG1 humanizado modificado
  • En Miastenia Generalizada con «anticuerpos antireceptores de acetilcolina» 
  • Mejoría clínica significativa, rapidez/durabilidad en su acción, seguridad y tolerabilidad
  • Efectos adversos leves

Nipocalimab (en fase III)

  • Anticuerpo monoclonal humano anti-FcRn IgG1 de alta afinidad
  • En Miastenia Generalizada con «anticuerpos antireceptores de acetilcolina» o «anti-Musk»
  • Probable perfil de seguridad en mujeres embarazadas
  • Sin efectos adversos graves ni aumento del riesgo de infecciones

Rozanolixizumab (en fase III)

  • Anticuerpo monoclonal humanizado anti FcRn IgG4 de alta afinidad
  • En Miastenia Generalizada con «anticuerpos antireceptores de acetilcolina» o «anti-Musk»
  • Inyección subcutánea
  • Mejoría clínica. La cefalea fue el efecto adverso más frecuente 

Batoclimab (fase II completada)

  • Anticuerpo monoclonal humanizado anti-FcRn IgG1
  • En Miastenia Generalizada con «anticuerpos antireceptores de acetilcolina«
  • Inyección subcutánea / intravenosa
  • Efectos adversos leves / moderados

RVT-1401 (en fase II)

  • Anticuerpo monoclonal humanizado anti-FcRn IgG Total
  • En Miastenia Generalizada con «anticuerpos antireceptores de acetilcolina«
  • Inyección subcutánea / intravenosa.  Efectos adversos leves / moderados

 

Inhibidores-directos de Linfocitos-B

Los LINFOCITOS-B son células especializadas del sistema inmunológico cuya función principal es  reconocer las sustancias que son extrañas para nuestro organismo (antígenos) y producir anticuerpos específicos contra ellas para neutralizarlas

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  • Anticuerpo monoclonal quimérico murino-humano anti-CD20
  • (visto anteriormente)

Ocrelizumab (uso en Esclerosis Múltiple)

  • Anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD20 de 2ª generación

Ofatumumab (en fase III)

  • Anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD20 de 2ª generación
  • Miastenia Generalizada Refractaria

Obinutuzumab (informe de caso)

  • Anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD20 de 2ª generación 
  • En Miastenia Generalizada Refractaria y severa 

Veltuzumab (estudio en Cáncer Linfático)

  • Anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD20 de 2ª generación 

Inebilizumab (en fase III, uso en Neuromielitis óptica)

  • Anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD19 
  • En Miastenia Generalizada con «anticuerpos antireceptor de acetilcolina» o «antiMusk» 

Blinatumomab (uso en Cáncer Hematológico)

  • Anticuerpo monoclonal biespecífico anti-CD19 

Iscalimab (en fase II) 

  • Anticuerpo monoclonal humano anti-CD40
  • En Miastenia Generalizada (moderada / grave) con «anticuerpos antireceptor de acetilcolina» o «antiMusk» 

 

Inhibidores-indirectos de Linfocitos-B

Las CITOQUINAS son un grupo de proteínas que actúan regulando la respuesta inmunológica e inflamatoria. Están asociadas con la producción de anticuerpos: Interleucinas, Factor de necrosis tumoral (factor activador de linfocitos-B), Interferones… 

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Belimumab (fase II completada)

  • Anticuerpo monoclonal recombinante humano IgG1 antifactor BASS (estimulador linfocitos-B)
  • No mostró mejoría significativa en Miastenia Generalizada con «anticuerpos antireceptor de acetilcolina»«anti-Musk»
  • Efectos adversos: gripe, náuseas, cefalea, diarrea, dolor espalda  

Etanercept (ensayo piloto, uso en Artritis Reumatoide)

  • Proteína soluble humana recombinante anti-TNF (factor necrosis tumoral)
  • Resultados contradictorios de su beneficio. En 1 ensayo piloto de Miastenia Generalizada con «anticuerpos antireceptor de acetilcolina» y bajos niveles de citoquina IL-6 y de Interferon gamma, se obtuvo mejoría clínica
  • Efectos adversos: una paciente con Artritis Reumatoide desarrolló Miastenia Gravis

Adalimumab (uso en Artritis Reumatoide, Psoriasis, Crohn, Uveitis)

  • Anticuerpo monoclonal humano recombinante anti-TNFα 
  • Efectos adversos: una paciente con Artritis Reumatoide desarrolló una Miastenia Gravis Ocular

Infliximab (uso en Artritis Reumatoide, Psoriasis, Crohn, Colitis Ulcerosa)

  • Anticuerpo monoclonal quimérico murino-humano recombinante anti-TNFα 

 

Inhibidores del Proteasoma

El PROTEASOMA es un gran conjunto de proteínas que intervienen en la respuesta inmunológica y en los mecanismos de tolerancia autoinmune 

Bortezomib (en Miastenia Experimental, en fase II, uso en Mieloma)

  • Dipéptido inhibidor del proteasoma
  • En Miastenia Refractaria con «anticuerpos antireceptores de acetilcolina» o «antiMusk» 
  • En animales redujo eficazmente los anticuerpos antireceptores de acetilcolina y disminuyó los síntomas miasténicos
  • Un paciente con Miastenia Refractaria con «anticuerpos antiMusk» obtuvo una mejoría moderada
  • Efecto adverso: polineuropatía, reactivación  de infección por virus herpes  

ONX 0914 (en Miastenia Experimental)

  • Inhibidor selectivo del inmunoproteasoma
  • En Miastenia Generalizada con «anticuerpos antireceptores de acetilcolina» redujo la gravedad en animales al inhibir la afinidad del anticuerpo y disminuir los niveles de células implicadas en la autoinmunidad

 

Regulación o Inhibición de Linfocitos-T 

Los LINFOCITOS-T son células especializadas del sistema inmunológico que al madurar en el Timo adquieren un receptor mediante el cual identifican específicamente al antígeno (bacterias, virus, toxinas…). Su alteración, y la sobreactivación a través de citoquinas de linfocitos-T colaboradores (Th1, Th2 y TFh) son los principales factores en el mecanismo de acción y evolución de la Miastenia

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Secukinumab (uso en Psoriasis, estudio en Espondilitis Anquilosante)

  • Anticuerpo monoclonal humano anti-interleucina IL-17A (citoquina

Rontalizumab (estudio en Lupus Eritematoso Sistémico)

  • Anticuerpo monoclonal humanizado anti-interferón alfa (citoquina

Tocilizumab (informe de caso, uso en Artritis Reumatoide)

  • Anticuerpo monoclonal recombinante humanizado anti-interleucina IL-6
  • En Miastenia Refractaria con «anticuerpos antireceptores de acetilcolina»
  • Mejoría clínica en pocos meses

Abatacept (en fase I, uso en Artritis Reumatoide/Psoriásica)

  • Proteina de fusión recombinante
  • En Miastenia Refractaria

 

Terapia con Linfocitos-T (células CAR-T)

Terapia con Células CAR-T (en fase I y II)

  • Está protagonizando una nueva era en el campo de la Inmunoterapia
  • Consiste en extraer los Linfocitos-T de la sangre del paciente y modificarlos en laboratorio con un gen especial llamado receptor de antígeno quimérico (CAR-T) para que se unan a las células cancerosas
  • Se ha aprobado en algunas neoplasias hematológicas (leucemia, linfoma, mieloma)
  • Su principal obstáculo es el Síndrome de liberación o tormenta de citoquinas, una potente respuesta inmunológica que puede causar un grave trastorno orgánico 

Terapia con Células CAAR-T

  • Se está desarrollando experimentalmente en algunas enfermedades autoinmunes (pénfigo, lupus, encefalomielitis)
  • Se basa en reestructurar el anterior tratamiento con células del receptor T de autoanticuerpos quiméricos (CAAR-T) para eliminar a los linfocitos-B productores de anticuerpos
  • Puede ser una estrategia eficaz en enfermedades autoinmunes y ofrecer un tratamiento novedoso en la Miastenia Gravis

 

Trasplante de Células Madre Hematopoyéticas (TCMH)

(serie de casos retrospectiva, en fase II)

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Se basa en la idea de que las células inmunes trasplantadas se “reiniciarán” quedando libres de la reactividad autoinmune. Su acción es eliminar durante la fase de acondicionamiento (con terapia citotóxica o radiación) la función autorreactiva de los Linfocitos-T y Linfocitos-B existentes. El TCMH mejora la inmunotolerancia y reduce los autoanticuerpos

  • En Miastenia Generalizada Refractaria 
  • Todos los pacientes se encontraban en remisión completa estable en un seguimiento de 40 meses. A los 8 meses del TCMH los pacientes habían interrumpido los Inmunosupresores
  • Remisión prolongada y completa sin síntomas y sin tratamiento
  • Las complicaciones fueron transitorias y ningún paciente ingresó en UCI
  • Puede ser en un futuro una opción de tratamiento en la Miastenia resistente al tratamiento 

 

Vacunas

(en Miastenia Experimental)

  • De Péptidos de Receptor de Acetilcolina (mucosa del receptor) por vía oral o nasal. Efecto adverso: potencial exacerbación de la Miastenia
  • De ADN. Efecto adverso: potencial exacerbación de la Miastenia
  • De Dominios Citoplasmáticos de Receptor de Acetilcolina en adyuvante (músculo humano expresado ​​en bacterias). Reciente y prometedora como enfoque terapéutico específico, seguro, potente, eficaz, de acción rápida y duradera para la Miastenia

 

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BIBLIOGRAFÍA

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  •  

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ENFERMERO AFECTADO DE MIASTENIA GRAVIS AUTOINMUNE DESDE EL AÑO 2003 INFORMA Y ENSEÑA AL PACIENTE/FAMILIA A CONVIVIR CON LA ENFERMEDAD APASIONADO DEL DEPORTE, LOS PERROS Y LA MÚSICA DE LOS 80
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3 respuestas a ACTUALIZACIÓN DEL TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR EN LA MIASTENIA GRAVIS: LAS INMUNOTERAPIAS QUE VIENEN

  1. Marta dijo:

    Muchísimas gracias, Antonio. Menudo trabajazo has hecho. No tenía ni idea de que había tantos caminos abiertos ¡Ojalá pronto lo veamos y disfrutemos!

    Me gusta

  2. Ernesto dijo:

    Muchisimas Gracias

    Me gusta

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